Wirkungen von Omega-3 Fettsäuren auf Entzündungen und Autoimmunerkrankungen
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Ausgangsbeobachtung
Wie schon bei den Herz-Kreislauferkrankungen war es eine epidemiologische Beobachtung, die auf eine mögliche Wirkung von Omega-3 Fettsäuren bei Entzündungen und Autoimmunerkrankungen hinwies. Inuit aus Grönland zeigten – ebenso wie traditionell lebende Japaner - eine sehr geringe Rate an Psoriasis und Typ 1-Diabetes und Multiple Sklerose war bei den Inuit unbekannt (1). Auch das Vorkommen der chronischen Entzündungserkrankung Asthma war vergleichsweise gering (1). Da sich die Rate der Autoimmunerkrankungen und von Asthma bei Inuit oder Japanern, die einen westlichen Lebensstil angenommen haben, erhöht, lag es nahe, die Nahrungsgewohnheiten für die beobachteten Effekte verantwortlich zu machen. Und diese bestehen bei Inuit und traditionell lebenden Japanern in der Aufnahme von viel Fisch und Meerestieren und damit einer hohen Zufuhr von Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA) mit der Nahrung.
Wirkungsmechanismen
Omega-3 und Omega-6 Fettsäuren sind essenzielle Fettsäuren, müssen dem Körper also mit der Nahrung zugeführt werden. Sie sind Bestandteile von Phospholipiden der Zellmembran und werden bei Bedarf aus den Zellmembranen aktiviert. Die Zusammensetzung der Phospholipide spiegelt unsere Ernährungsgewohnheiten wider, was beim heutigen Nahrungsangebot im Vergleich zu früheren Zeiten zu einem viel höheren Anteil an höher gesättigten Fettsäuren und Omega-6 Fettsäuren führt. Da nun die Omega-3 und Omega-6-Fettsäuren Baustoffe von unterschiedlichen, aber hoch wirksamen Substanzen (Eicosanoide) u.a. im Entzündungsgeschehen sind und dazu noch um die gleichen Enzyme konkurrieren, wirkt sich ein Ungleichgewicht von Omega-3 und Omega-6-Fettsäuren negativ auf das Entzündungsgeschehen aus.
Schlüsselsubstanzen im Biosyntheseweg sind die aus der Linolsäure entstehende Arachidonsäure (AA), eine Omega-6-Fettsäure, und die aus der Alpha-Linolensäure entstehenden Omega-3 Fettsäuren EPA und DHA. Da die aus AA entstehenden Eicosanoide eine deutlich höhere die Entzündung fördernde Wirkung aufweisen als die aus EPA, fördert ein zu hoher Anteil von Omega-6 Fettsäuren in den Phospholipiden die Entzündungsreaktion. Nachweislich wirkt eine erhöhte Zufuhr von Omega-3 hemmend auf eine Entzündung (2). Da eine Entzündungsreaktion einen zentralen Ausgangspunkt für Autoimmunerkrankungen darstellt, sollten Omega-3 Fettsäuren sich auch hemmend auf diese Erkrankungen auswirken. Studien in einem speziellen Mausmodell bestätigten diese Überlegungen (3). In dieselbe Richtung weisen zudem Studien mit freiwilligen Versuchspersonen. Eine Omega-3 reiche Diät war in der Lage, die Synthese von zwei wichtigen Zytokinen, Interleukin-1 (IL-1) und Tumor Nekrose Faktor α (TNF), in Monozyten zu hemmen (4).
Die Hemmung der Zytokinproduktion erfolgt interessanterweise auf der Ebene der Transkription (5), also der Ablesung der genetischen Information. Da IL-1 und TNF weitestgehend ähnliche biologische Funktionen anstoßen, die überwiegend eine Entzündung fördern, lag die Erklärung nahe, dass Omega-3 Fettsäuren über den Weg der Hemmung von IL-1 und TNF eine positive Wirkung auf Entzündungsreaktionen und damit Autoimmunerkrankungen ausüben. Eine solche Wirkung kann sich aber nicht kurz nach einer erhöhten Zufuhr von Omega-3 Fettsäuren einstellen, da sich deren Konzentration in den Zellmembranen von immunkompetenten Zellen (Monozyten) erst nach zwei Wochen erhöht und die höchste Gleichgewichtskonzentration sogar erst nach 10 (EPA) bis 18 (DHA) Wochen auftritt (6, 7). Diese zeitliche Verzögerung einer möglichen Wirkung ist in sofern wichtig, weil die Dauer vieler klinischer Studien möglicherweise zu kurz gewählt wurde. Klinische Studien
Es gibt sehr viele Studien zur Wirkung von Omega-3 Fettsäuren auf chronisch entzündliche Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen. Eine Literatursuche zu den Themen Typ-2 Diabetes/metabolisches Syndrom, entzündliche Darmerkrankungen, Rheumatoide Arthritis, Nierenerkrankungen, systemischer Lupus Erythematosus (SLE) und Osteoporose/Knochendichte ergab 2004 über 4000 Artikel, von denen aber nur etwa 1100 wirklich relevant erschienen. Aber nur weniger als 10 Prozent dieser Arbeiten (83 Artikel) erfüllten die gewählten wissenschaftlichen Standards (8). Die Auswertung der Studien ergab, dass – mit Ausnahme der rheumatoiden Arthritis - die Datenlage für die untersuchten Krankheiten nicht ausreichend war, um Schlussfolgerungen für die Wirkung von Omega-3 Fettsäuren ziehen zu können. Auch bei der Psoriasis und bei der Behandlung von Asthma konnten keine klinischen Wirkungen von Omega-3 Fettsäuren festgestellt werden (2). Die einzige Autoimmunerkrankung, bei der bislang klinische Wirkungen von Omega-3 Fettsäuren nachgewiesen werden konnten, ist die rheumatoide Arthritis.
In einer ersten, nach akzeptierten wissenschaftlichen Qualitätsmerkmalen durchgeführten Studie (9) erhielten 37 Patienten, die an rheumatoider Arthritis litten, täglich entweder ein Scheinmedikament oder 1.8 g EPA plus 0.9 g DHA. Nach 12 Wochen zeigten sich bei den mit EPA/DHA behandelten Patienten eine signifikante Verringerung der „Morgensteifigkeit“ und eine Verringerung der Anzahl von schmerzhaften Gelenken, beides wichtige klinische Wirksamkeitsindikatoren bei der rheumatoiden Arthritis. In einer nachfolgenden Studie (10) erhielten 40 Patienten mit aktiver Erkrankung nacheinander ein Scheinmedikament oder täglich 2.7 g EPA plus 1.8 g DHA. Die Behandlungsabfolge war zufällig und beide Behandlungen wurden durch eine behandlungsfreie Zeit von 4 Wochen getrennt. Nach 14 Wochen der EPA/DHA-Behandlung setzte der Ermüdungszeitpunkt bei physischer Anstrengung deutlich später ein und die Zahl schmerzhafter Gelenke sank um 3.5. Zudem wurde die Produktion des die Entzündung fördernden Zytokins LTB4 abgesenkt. Insgesamt führte die Behandlung zu einer Linderung und Abschwächung der aktiven rheumatoiden Arthritis. Deutliche Absenkungen von die Entzündung fördernden Zytokinen (LTB4, IL-1, TNF) wurden noch in weiteren Studien (11, 12) gefunden. Die maximalen Effekte wurden nach 6-10 Wochen Behandlung mit EPA/DHA gefunden und die Effekte überstiegen die Behandlungsdauer um mehrere Wochen.
Insgesamt liegen Ergebnisse von über 13 randomisierten klinischen Studien vor. Diese zeigen, dass eine die Arzneimittelbehandlung begleitende Zufuhr von EPA/DHA folgende Effekte hervorruft:
• Die Einnahme von schmerzlindernden Entzündungshemmern wird reduziert.
• Die Morgensteifigkeit wird verringert.
• Die Zahl schmerzhafter Gelenke wird abgesenkt.
• Die Produktion von Zytokinen, die eine Entzündung fördern, wird gehemmt.
Zusammenfassung
• Aus in vitro Studien und Versuchen am Tier sowie aus klinischen Studien an gesunden, freiwilligen Versuchspersonen lässt sich ein Wirkmechanismus von Omega-3 Fettsäuren zur Behandlung von chronischen Entzündungen und Autoimmunerkrankungen ableiten und nachweisen.
• Der Nachweis einer für den Patienten spürbaren Zusatzwirkung ist allerdings nur für die rheumatoide Arthritis gelungen und besteht hier besonders in der Einsparung von Medikamenten zur Entzündungshemmung und Schmerzlinderung.
• Ein Grund für die bislang nicht belegten klinischen Wirkungen bei anderen Autoimmunerkrankungen könnte darin liegen, dass der Aufbau von wirksamen Konzentrationen der Omega-3 Fettsäuren in der Zellwand immunkompetenter Zellen fast 3 Monate benötigt und eine Wirkung also erst nach dieser Zeit erwartet werden kann. Meist werden klinische Studien nicht über so lange Zeit geführt.
• Der postulierte und nachgewiesene Wirkmechanismus von EPA/DHA sollte in der Lage sein, den Ausbruch einer Autoimmunerkrankung zu verhindern oder zu verzögern, also prophylaktisch zu wirken. Gezielte klinische Studien zu dieser Frage sind zu aufwändig, um an eine Realisierung zu denken. Allerdings hat der epidemiologische Ausgangspunkt (Inuit versus dänische Festlandsbevölkerung) zu dieser Frage eigentlich schon eine Antwort gegeben.
Literatur
(1) Kromann N, Green A (1980): Epidemiological studies in the Upernavik district, Greenland. Incidence of chronic diseases 1950-1974; Acta Med Scand 208: 401-406
(2) Simopoulos AP (2002): Omega-3 fatty acids in inflammation and autoimmune diseases; Journal of the American College of Nutrition 21: 495-505
(3) Prickett JD, Robinson DR, Steinberg AD (1983): Effects of dietary enrichment with eicosapentanoic acid upon autoimmune nephritis in female NZB X NZW F1 mice; Arthritis Rheum 26: 133-139
(4) Weber PC, Leaf A (1991): Cardiovascular effects of omega 3 fatty acids. Atherosclerosis risk factor modification by omega 3 fatty acids; In Simopoulos AP, Kifer RR, Martin RE, Barlow SM (eds.): “Health effects of ώ3 polyunsaturated fatty acids in seafoods”, vol 66, World Rev Nutr Diet. Basel: Karger, 218-232
(5) Simopoulos AP (1996): The role of fatty acids in gene expression: health implications; Lipids 31 (Suppl): S23-S31
(6) Gibney MJ, Hunter B (1993): The effects of short- and long-term supplementation with fish oil on the incorporation of n-3 polyunsaturated fatty acids into cells of the immune system in healthy volunteers; Eur J Clin Nutr 47: 255-259
(7) Marangoni F, Angeli MT, Colli S, Eligini S, Tremoli E, Sirtori CR, Galli C (1993): Changes of n-3 and n-6 fatty acids in plasma and circulating cells of normal subjects, after prolonged administration of 20:5 (EPA) and 22:6 (DHA) ethyl esters and prolonged washout; Biochim Biophys Acta 1210: 55-62
(8) McLean CH, Mojika WA, Morton SC, Pencharz J, Hasenfeld Garland R, Tu W, Newberry SJ, Jungvik LK, Grossman J, Khanna P, Rhodes S, Shekelle P (2004): Effects of omega-3 fatty acids on lipids and glycemic control in type II diabetes and the metabolic syndrome and on inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, renal disease, systemic lupus erythematosus, and osteoporosis. Summary, Evidence Report/Technology Assessment No 89; AHRQ Publication No 04-E012-1. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality
(9) Kremer JM, Bigauoette J, Michalek AV, Timchalk MA, Lininger L, Rynes RI, Huyck C, Zieminski J, Bartholomew LE (1985): Effects of manipulating dietary fatty acids on clinical manifestations of rheumatoid arthritis; Lancet Jan 26, 1: 184-187
(10) Kremer JM, Jubiz W, Michalek AV, Rynes RI, Bartholomew LE, Bigauoette J, Timchalk MA, Beeler D, Lininger L (1987):Fish-oil fatty acid supplementation in active rheumatoid arthritis. A double blinded, controlled crossover study; Ann Intern Med 106: 497-503
(11) Sperling RI, Weinblatt M, Robin JL, Ravales J 3rd, Hoover RL, House F, Coblyn JS, Fraser PA, Spur BW, Robinson DR et al. (1987): Effects of dietary supplementation with marine fish oil leukocyte lipid mediator generation and function in rheumatoid arthritis; Arthritis Rheum 30: 988-997
(12) Endres S, Ghorbani R, Kelley VE, Georgilis K, Lonnemann G, van der Meer JW, Cannon JG, Rogers TS, Klempner MS, Weber PC, et al (1989): The effect of dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids on the synthesis of interleukin-1 and tumor necrosis factor by mononuclear cells; N Engl J Med 320: 265-271
